logo medycyna tropikalna

WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY
Zakład Epidemiologii i Medycyny Tropikalnej

Gorączki niewiadomego pochodzenia u powracających z podróży

Gorączki niewiadomego pochodzenia (FUO, fever of unknown origin) obok zaburzeń żołądkowo-jelitowych, infekcji dróg oddechowych oraz chorób skóry stanowią jeden z najczęstszych problemów zdrowotnych diagnozowanych wśród podróżnych powracających z krajów tropikalnych i subtropikalnych. Mogą być one objawem różnych chorób, najczęściej o etiologii infekcyjnej lub inwazyjnej. W jednym na trzy przypadki przyczyną gorączki niewiadomego pochodzenia wśród osób powracających z rejonów gorącej strefy klimatycznej jest malaria, dlatego postępowanie diagnostyczne powinno w pierwszej kolejności zmierzać do wykluczenia tej jednostki chorobowej. Do innych schorzeń z utrzymującą się gorączką należą denga, dur brzuszny, wirusowe zapalenie wątroby typu A, biegunki bakteryjne i riketsjozy. Gorączka może być również objawem chorób kosmopolitycznych, występujących powszechnie w strefie klimatu umiarkowanego, np. infekcji układu oddechowego lub moczowego. Mogą także towarzyszyć innym schorzeniom lub obrażeniom ciała (wysypki skórne, oparzenia). 

Definicja FUO została opracowana przez Petersdorfa i Beesona. Jest to gorączka ≥38,3˚C utrzymująca się przez co najmniej 3 tygodnie, której przyczyny nie udaje się ustalić mimo przeprowadzenia diagnostyki w warunkach szpitalnych przez okres minimum jednego tygodnia. FUO jest również określana jako gorączka, która nie ustępuje samoistnie w terminie przewidzianym dla chorób samoograniczających się, a której przyczyny nie daje się ustalić pomimo prowadzenia szerokiej diagnostyki. Przyczyn stanów gorączkowych o nieustalonej etiologii może być wiele. Według Cunha najczęściej są one spowodowane chorobami infekcyjnymi lub inwazyjnymi, ale również zmianami zapalnymi/reumatycznymi.   

Epidemiologia

Dane platformy GeoSentinel Surveillance Network zebrane w latach 1997-2006, dotyczące problemów zdrowotnych niespełna 25 tysięcy podróżnych wykazały, że 28% spośród nich zgłosiło się po pomoc medyczną z powodu wystąpienia gorączki. Stany gorączkowe pojawiły się u 90% pacjentów, u których rozpoznano malarię, 82% pacjentów zakażonych wirusem denga, 87% pacjentów z grypą, 96% z leptospirozą, 87% z durem brzusznym, 100% z odrą i 72% z riketsjozą. Badania Bottieu i wsp. wykazały, że w 36% przypadków przyczyną gorączki były choroby tropikalne, wśród których dominowała malaria, a dalej riketsjozy, denga, ostra schistosomatoza, dur brzuszny oraz rzadziej ameboza. Choroby kosmopolityczne diagnozowane były równie często i stanowiły 34% wszystkich przypadków chorób przebiegających z gorączką. W tej grupie problemów zdrowotnych najczęściej rozpoznawane były infekcje układu oddechowego, bakteryjne zapalenie jelit, zespół mononukleozopodobny, zakażenia skóry i tkanek miękkich oraz zakażenia dróg moczowych. W grupie 631 francuskich pacjentów hospitalizowanych z powodu stanów gorączkowych po powrocie z podróży, najczęściej rozpoznawano malarię (75,2%), na drugim miejscu występowały infekcje układu pokarmowego, m.in dur brzuszny i szigeloza, natomiast na trzecim – infekcje układu oddechowego. W kilkunastu przypadkach przyczyną gorączki okazała się denga.

Badania przeprowadzone przez Herbingera i wsp. na grupie 774 niemieckich podróżnych wykazały, że stany gorączkowe wystąpiły u 27,9% badanych i były drugim najczęściej zgłaszanym objawem chorobowym po ostrej biegunce. W ww. grupie pacjentów z FUO najczęściej diagnozowano malarię, mononukleozę zakaźną oraz dengę. W 89 przypadkach gorączce towarzyszyła również ostra biegunka, głównie wywołana przez Salmonella spp., Campylobacter spp. i Entamoeba spp.

Badania Stienlaufa i wsp. wykazały, że choroby przebiegające z gorączką stanowiły przyczynę 77% wszystkich opisanych przez niego hospitalizacji pacjentów i zostały podzielone na trzy główne grupy: malaria, gorączki niewiadomego pochodzenia oraz denga.

Według analiz przeprowadzonych na podstawie danych wygenerowanych przez GeoSentinel Surveillance Network, u 20% podróżnych nie udaje się określić przyczyny gorączki. W badaniach Bottieu i wsp. nie ustalono ostatecznej diagnozy w przypadkach FUO u 24% pacjentów powracających z podróży. Badania Parola i wsp. przeprowadzone wśród 631 podróżnych z Francji, u których wystąpiła gorączka, w 50 przypadkach nie pozwoliły na postawienie jednoznacznego rozpoznania. W badaniach Stienlaufa i wsp. FUO stanowiły 21% chorób gorączkowych wśród podróżnych. Bottieu i wsp. wykazali, że najwyższy odsetek gorączek o nieustalonej etiologii obserwowano u pacjentów wracających z Afryki Północnej i Bliskiego Wschodu, u których prawie 40% przypadków chorób przebiegających z gorączką pozostało nierozpoznanych.

W ankietach opracowywanych przez GeoSentinel Surveillance Network wyodrębniono 10 głównych regionów geograficznych odwiedzanych przez podróżujących. Okazało się, że miejsce podróży/pobytu, w którym doszło do wystąpienia objawów chorobowych jest ważną informacją w procesie diagnostycznym. U osób, które podróżowały do Afryki Subsaharyjskiej lub w rejony Oceanii, u których głównym objawem chorobowym była gorączka, najczęściej rozpoznawano malarię. Podróżni wracający z Azji Południowo-Wschodniej i Karaibów najczęściej chorowali na dengę. Z kolei wśród pacjentów, którzy odbyli podróż do Azji Południowo-Środkowej najczęściej diagnozowany był dur brzuszny. Chikungunya była częściej spotykana wśród pacjentów powracających z Wysp Oceanu Indyjskiego. Osoby, u których zdiagnozowano riketsjozy (dominowały te przenoszone przez kleszcze), zazwyczaj podróżowały do Afryki Południowej.

Według badań GeoSentinel dotyczących chorób infekcyjnych raportowanych u podróżnych zgłaszających się po poradę w krajach europejskich, schorzenia ogólnoustrojowe przebiegające z gorączką najczęściej były zawlekane z Afryki Subsaharyjskiej, wysp Oceanu Indyjskiego i Oceanii. Malaria wywołana przez Plasmodium falciparum była częściej obserwowana u pacjentów wracających z Afryki Subsaharyjskiej, podczas gdy malaria wywołana przez P. vivax występowała częściej u pacjentów podróżujących do wysp Oceanii, Oceanu Indyjskiego i Ameryki Południowej. U podróżnych powracających z Azji Południowo-Wschodniej często wykrywano dengę, podczas gdy ryzyko zachorowania na riketsjozy było wyższe wśród osób podróżujących do Afryki Subsaharyjskiej.  W innych badaniach platformy GeoSentinel również wykazano, że riketsjozy są często raportowane u podróżnych powracających z Afryki Subsaharyjskiej. Badania Bottieu i wsp. wykazały, że malarię spowodowaną Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale, riketsjozy i ostrą schistosomatozę rozpoznawano głównie u pacjentów, którzy powrócili z Afryki, podczas gdy malaria wywołana przez P. vivax, denga oraz dur brzuszny były najczęstszą przyczyną stanów gorączkowych u podróżnych powracających z Azji. U pacjentów podróżujących do Ameryki Łacińskiej gorączka zwykle nie była spowodowana chorobą tropikalną, w rzadkich przypadkach rozpoznawano malarię wywołaną przez P. vivax oraz dengę. W innych badaniach przeprowadzonych przez Bottieu i wsp. wykazano, że malarię wywołaną przez P. falciparum, riketsjozy i ostrą schistosomatozę rozpoznawano niemal wyłącznie u pacjentów podróżujących do Afryki Subsaharyjskiej, podczas gdy większość przypadków dengi i duru brzusznego stwierdzono u podróżnych powracających z Azji Południowej oraz regionu Pacyfiku. Denga była również najczęstszą przyczyną stanów gorączkowych u pacjentów podróżujących do Ameryki Łacińskiej.  

Motywy podróży. Na podstawie badań przeprowadzonych przez Wilsona i wsp. wyodrębniono 5 głównych motywów podróży, wśród nich znalazły się: turystyka, działalność biznesowa, praca naukowa/edukacja, praca misyjna/wolontariat, odwiedziny przyjaciół i krewnych (VFR, visiting friends/relatives). W odniesieniu do chorób gorączkowych, szczególnie narażeni na zachorowanie są podróżni odwiedzający przyjaciół i krewnych (VFR), zwłaszcza podróżujący w rejony Afryki Subsaharyjskiej, Azji Południowo-Środkowej, wysp Oceanu Indyjskiego, Oceanii i Ameryki Łacińskiej. Podróżni VFR w populacji podróżujących stanowią grupę wysokiego ryzyka i są bardziej narażeni na zachorowanie niż inni podróżni. Wśród VFR znacznie częściej rozpoznowana jest malaria i dur brzuszny, podczas kiedy np. ostre biegunki częściej występują wśród turystów [10]. Malaria wywołana przez P. falciparum częściej jest rozpoznawana u VFR, natomiast P. vivax częściej diagnozuje się u osób zajmujących się pracą misyjną i imigrantów. Podróżni VFR powracający z Afryki i wysp Oceanu Indyjskiego częściej zapadają na malarię wywołaną przez P. falciparum w porównaniu z podróżnymi spoza Europy. Gruźlica oraz AIDS przebiegające z gorączką zdecydowanie częściej występują u podróżnych VFR, cudzoziemców i imigrantów.

Czynniki demograficzne. Badania GeoSentinel przeprowadzone w latach 1997-2006 wykazały, że choroby gorączkowe częściej występują u mężczyzn niż u kobiet. W badanych grupach podróżnych ze stanami gorączkowymi 37% pacjentów stanowili mężczyźni, podczas gdy kobiety 24%. Według Schlagenhauf i wsp. kobiety są mniej podatne na transmisyjne choroby gorączkowe, takie jak malaria czy riketsjozy. Z kolei wśród podróżnych z gorączką nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy ze względu na wiek. Według analiz GeoSentinel Surveillance Network, wśród pacjentów pediatrycznych, u których wystąpiły ogólnoustrojowe choroby gorąc5zkowe związane z podróżą, najczęściej rozpoznawana była malaria, następnie zakażenia wirusowe (28%), gorączki o nieustalonej etiologii (11%), denga (6 %) oraz dur brzuszny (6%). Badania Herbingera i wsp. wykazały, że przyczyną gorączki  w przedziale wiekowym 0-19 lat były głównie malaria, mononukleoza zakaźna i denga, które jednak występowały z różną częstością w zależności od przedziału wiekowego: u małych dzieci częściej występowała malaria, w wieku 10-14 lat częściej diagnozowano dengę, natomiast w przedziale 15-19 lat mononukleozę zakaźną.

Porada lekarska przed podróżą. Badania Wilsona i wsp. wykazały, że tylko 27% planujących wyjazd zgłosiło się po poradę lekarską przed podróżą. Badania Shlagenhauf i wsp. wykazały, że osoby, które konsultowały się z lekarzem przed podróżą, zdecydowanie rzadziej chorowały na malarię wywoływaną przez P. falciparum. Ponadto, u osób tych rzadziej ropoznawano poważne problemy zdrowotne. Bottieu i wsp. wykazali, że jedynie 33% podróżnych z krajów zachodnich stosowało chemioprofilaktykę przeciwmalaryczną, odsetek ten był jeszcze niższy wśród podróżnych odwiedzających przyjaciół i krewnych (19%). W innych badaniach udowodniono, że ryzyko wystąpienia choroby gorączkowej, której można uniknąć dzięki szczepieniom ochronnym, jest dwukrotnie wyższe wsród osób odwiedzających przyjaciół i krewnych w porównaniu z innymi grupami podróżnych, co wynika z faktu, że VFR zdecydowanie rzadziej konsultują się z lekarzem przed podróżą. Według danych uzyskanych w latach 1997-2007, kobiety częściej niż mężczyźni szukają informacji nt. profilaktyki zdrowotnej przed podróżą. Również kobiety częściej od mężczyzn zgłaszają wystąpienie zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu leków, np. stosowanych w chemioprofilaktyce malarii. W badaniach przeprowadzonych przez Wilsona i wsp. choroby, którym można zapobiegać dzięki immunoprofilaktyce, stanowily 3% wszystkich przypadków chorób gorączkowych rozpoznawanych u podróżnych. Wśród nich najczęściej diagnozowano dur brzuszny oraz WZW typu A.

Najczęstrze jednostki chorobowe przebiegające z gorączką u podróżujących

Utrzymująca się gorączka stanowi jeden z głównych objawów chorobowych u podróżnych powracających z rejonów tropikalnych. Ponieważ przyczyny choroby u osób powracających z tropików są różne, a gorączka jest objawem niespecyficznym, na pierwszym etapie postępowania diagnostycznego trudno przypisać ją konkretnej chorobie. Dlatego tak ważny w przed badaniem pacjenta jest dobrze zebrany wywiad chorobowy (miejsce, czas, długość pobytu), wsparty danymi z platformy GeoSentinel Surveillance, największej bazy danych nt. prewalencji chorób związanych z podróżą. Platforma została utworzona w 1995 r., aby zbierać informacje oraz monitorować problemy zdrowotne występujące u osób odbywających międzynarodowe podróże. Badania przeprowadzone w latach 1997-2006 z udziałem 24290 osób, u których wystąpiły problemy zdrowotne po powrocie z podróży, wykazały, że w 28% przypadków głównym objawem chorobowym była gorączka. Choroby gorączkowe u podróżnych miały różne objawy współistniejące, na których podstawie łatwiejsze było postawienie prawidłowej diagnozy. W grupie chorych z gorączką w 15% przypadków stwierdzono chorobę biegunkową, w 14% infekcję układu oddechowego. Z mniejszą częstością u gorączkujących  rozpoznawano również choroby skóry, zakażenia układu moczowo-płciowego oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe niezwiązane z chorobą biegunkową. W 22% przypadków nie udało się ustalić rozpoznania, a dolegliwości gorączkowe zostały określone jako choroba gorączkowa niewiadomego pochodzenia.

Najczęstszą przyczyną chorób ogólnoustrojowych, których głównym objawem była gorączka, okazała się malaria (21%), następnie denga (6%), dur brzuszny i paradury wywołane przez Salmonella typhi i paratyphi (2%) oraz riketsjozy (2%). Zespoły mononukleozopodobne stanowiły 1,4% wszystkich przypadków pacjentów gorączkujących po powrocie z podróży, z których większość była wywołana wirusami EBV, CMV, HIV lub pierwotniakiem Toxoplasma. Według Harveya i wsp., ogólnoustrojowe choroby gorączkowe obejmowały 14% wszystkich problemów zdrowotnych u podróżnych, z czego 59% stanowiły: malaria wywołana przez Plasmodium falciparum (19%), zakażenia wirusowe bez zmian skórnych (17%), niepowikłana denga (11%), gorączka niewiadomego pochodzenia trwajaca poniżej 3 tygodni (8%) oraz zakażenie wirusem EBV (4%). W latach 1996-2004 przeprowadzono badania na podstawie informacji wygenerowanych z platformy GeoSentinel. Z analizy 17,353 przypadków wynikało, że ogólnoustrojowe choroby gorączkowe były najczęstszym problemem zdrowotnym zgłaszanym przez podróżujących pacjentów. Wśród nich dominowały malaria, denga oraz riketsjozy oraz dur i paradury.

Malaria Badania Wilsona i wsp. wykazały, że najczęściej diagnozowaną chorobą gorączkową wśród turystów powracających z podróży była malaria (21%), z czego zarażenia wywołane przez Plasmodium falciparum stanowiły 14% wszystkich przypadków chorób gorączkowych u powracających z podróży oraz 66% wszystkich potwierdzonych przypadków malarii. Zarażenie P. falciparum najczęściej rozpoznawano u osób podróżujących do Afryki Subsaharyjskiej. Według Ledera i wsp., w latach 1997-2002 do platformy GeoSentinel zgłoszono łącznie 1140 przypadków malarii. Większość z pacjentów konsultowanych w ośrodkach zdrowia prowadzonych przez GeoSentinel, u których rozpoznano malarię, zgłaszała stany gorączkowe: 93% pacjentów zarażonych P. falciparum, 95% P. vivax, 83% P. ovale oraz 95% P. malariae. 60% hospitalizowanych pacjentów było zarażonych P. falciparum, 45% P. vivax, 30% P. ovale oraz 13% P. malariae (rozpoznawano zarażenia złożone). W 2,4% przypadków wywołanych przez P. falciparum stwierdzono malarię mózgową. Gatunek zarodźca malarii wykrywany u podróżnych był związany z odwiedzanym przez nich rejonem świata. Malaria wywołana przez P. falciparum była częściej obserwowana u pacjentów wracających z Afryki Subsaharyjskiej, podczas gdy P. vivax występowała częściej u podróżnych wracających z wysp Oceanii, Oceanu Indyjskiego i Ameryki Południowej. Do transmisji choroby rzadko dochodzi poza miejscami jej endemicznego występowania, chociaż nie jest to wykluczone (przypadki tzw. malarii lotniskowej i portowej, zarażenie w wyniku przetaczania zainfekowanej krwi lub podczas podawania leków dożylnych). W 2012 r. w USA zanotowano 1687 przypadków malarii, z których 1683 stanowiły przypadki importowane. W Europie najwięcej zachorowań na malarię wśród podróżnych wracających z rejonów endemicznych notuje się we Francji.  Kobiety w ciąży oraz pacjenci z obniżoną odpornością są bardziej narażeni na zachorowanie.

Denga W badaniach Wilsona i wsp. dengę rozpoznano u 6% podróżnych ze stanami gorączkowymi. Prawdopodobnie jednak nie wszystkie przepadki dengi u podróżnych zostały zgłoszone z uwagi na fakt, iż choroba charakteryzuje się krótkim okresem wylęgania, jej przebieg jest często łagodny, a objawy niespecyficzne. Badania Gautreta i wsp. wykazały, że denga była drugą po malarii, najczęstszą przyczyną gorączki wśród podróżnych. Według danych Shlagenhauf i wsp. zachorowalność na dengę wśród Europejczyków wzrosła z 22 przypadków w 2008 r. do 36 przypadków w roku 2012.  Denga była najczęstszą przyczyną ogólnoustrojowej choroby przebiegającej z gorączką u podróżnych wracających z Azji Południowo-Wschodniej [5]. Według analiz przeprowadzonych przez platformę  GeoSentinel w Stanach Zjednoczonych w latach 1997-2011, dengę rozpoznano u 11% z ogólnej liczby 1802 podróżnych z gorączką. Denga występuje endemicznie w ponad 100 krajach na świecie, głównie w Afryce, Azji Południowo-Wschodniej, obu Amerykach oraz we wschodnim rejonie basenu Morza Śródziemnego. W ostatnich 50 latach zaobserwowano 30-krotny wzrost zapadalności na tę chorobę. W piśmiennictwie światowym podaje się, że 14-87% infekcji przebiega objawowo. Dlatego denga powinna zawsze być brana pod uwagę w przypadku wystąpienia gorączki u podróżnych powracających z rejonów endemicznych.

Dur brzuszny i paradury. W badaniach Wilsona i wsp.  zakażenie Salmonella typhi lub S. paratyphi występowało u 2% podróżnych z gorączką i najczęściej było diagnozowane u osób powracających z Azji Południowo-Środkowej. Chociaż najczęstszą przyczyną duru brzusznego na świecie jest S. typhi, wśród podróżnych częściej można obserwować zakażenia wywołane S. paratyphi, co można tłumaczyć rosnącą liczbą turystów szczepionych przeciwko durowi brzusznemu. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym na podstawie dokumentacji medycznej zgromadzonej w szwedzkich bazach danych dotyczących chorób podlegających obowiązkowi zgłoszenia wykazano, że największe ryzyko zakażenia durem brzusznym i paradurami występuje w przypadku podróży do Indii i krajów sąsiadujących (41,7/100000 osób w przypadku zakażenia S. typhi i 37,5/100000 w przypadku S. paratyphi), na Bliski Wschód (odpowiednio 5,91/100000 i 3,64/100000) i do Afryki (3,33/ 100000 w przypadku duru brzusznego i paradurów). Według Connora i Schwartza ryzyko zachorowania na dur brzuszny w przypadku podróży na Subkontynent Indyjski wzrasta aż 18-krotnie.

Riketsjozy. Badania prowadzone przez Jenseniusa i wsp. wykazały, że w okresie 1984-2004 wśród podróżnych zanotowano 450 przypadków riketsjoz. Według danych platformy GeoSentinel, w latach 1996-2008 raportowano 280 zachorowań na riketsjozy (w tym 231 przypadki gorączek plamistych oraz 16 duru zaroślowego). Z kolei w latach 2007-2011 wśród podróżnych rozpoznano 300 przypadków riketsjoz (267 gorączek plamistych, 17 duru endemicznego i 14 duru zaroślowego). W badaniach przeprowadzonych przez francuskich lekarzy w latach 2004-2013, ze wszystkich rodzajów gorączek plamistych u podróżnych najczęściej występowały: odkleszczowa gorączka afrykańska, (ang. ATBF) oraz gorączka plamista śródziemnomorska (ang. MSF). Według tych samych danych, ATBF była drugą najczęściej diagnozowaną chorobą gorączkową u podróżnych powracających z Afryki Subsaharyjskiej. Z kolei MSF jest riketsjozą występującą endemiczne w rejonie Morza Śródziemnego, z zachorowaniami zgłaszanymi głównie przez osoby podróżujące w lipcu i sierpniu.

Mononukleoza zakaźna. Z badań przeprowadzonych przez platformę GeoSentinel w 2003 r., wynika, że objawy mononukleozy rozpoznano u 1,4% podróżnych z ogólnoustrojową chorobą gorączkową. Mononukleoza wywoływana jest wirusem Epstein-Barr (EBV), natomiast do czynników etiologicznych zespołów mononukleozopodobnych należy m.in. wirus cytomegalii (CMV), HIV oraz pierwotniak Toxoplasma. Badania Bottieu i wsp. wykazały, że cztery jednostki chorobowe przebiegające klinicznie z objawami momonuklozy były odpowiedzialne za wywołanie 4% stanów gorączkowych wśród powracających z podróży oraz były trzecim najczęstszym rozpoznaniem po bakteryjnych zakażeniach żołądkowo-jelitowych oraz zakażeniach dróg oddechowych. Zespoły mononukleozopodobne najczęściej występowaly u podróżnych wracających z Azji (7%), Ameryki Północnej i Południowej (5%) oraz z Afryki (2,5%). Kolejne badania wykazały, że zespoły mononukleozopodobne u podróżnych były głównie spowodowane zakażeniem CMV, rzadziej natomiast EBV.  

Zakażenia żołądkowo-jelitowe przebiegające z gorączką. U podróżnych powracających ze stanami gorączkowymi często towarzyszą objawy żołądkowo-jelitowe, głównie biegunka. W badaniu przeprowadzonych we Francji, zanotowano przypadki chorób gorączkowych spowodowanych durem brzusznym, szigelozą, salmonelozą i amebozą.

Zakażenia układu oddechowego przebiegające z gorączką. U pacjentów z chorobami układu oddechowego przebiegającymi z gorączką najczęściej występowało zakażenie górnych dróg oddechowych (58% pacjentów). W 11% przypadków chorób układu oddechowego z towarzyszącą gorączką przyczyną było bakteryjne zapalenie płuc, podczas gdy u 8% pacjentów rozwinęła się grypa lub infekcja grypopodobna. Wśród innych przyczyn wymieniono ostre zakażenia dróg oddechowych o nieustalonej etiologii, zapalenie oskrzeli, anginę oraz ostre zapalenie zatok obocznych nosa. Z badań ankietowych przeprowadzonych przez australijskich naukowców wynika, że infekcje dróg oddechowych były drugą najczęściej obserwowaną przyczyną gorączki u podróżnych. Najczęściej diagnozowano zakażenia górnych dróg oddechowych, które stanowiły 50% wszystkich rozpoznań.  Kolejną przyczyną gorączki było bakteryjne zapalenie płuc (25% przypadków,  najczęściej raportowane u pacjentów w wieku powyżej 40 r.ż.) oraz grypa rozpoznana u 20% podróżnych. Infekcje dróg oddechowych mogą być spowodowane przez patogeny występujące endemicznie: w Europie i Ameryce Pólnocnej – Legionella pneumophila (rejsy statkiem), w Ameryce Łacińskiej – Histoplasma, w Afryce – Schistosoma, natomiast w Azji Południowo-Wschodniej – geohelminty. Najbardziej rozpowszechnionymi na świecie patogenami bakteryjnymi są: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium tuberculosis. Z kolei wirusowe infekcje dróg oddechowych najczęściej wywoływane są przez wirusa grypy. Objawy ze strony układu oddechowego mogą także towarzyszyć chorobom ogólnoustrojowym, takim jak malaria, dur brzuszny, leptospiroza, co może utrudnić prawidłowe rozpoznanie.

Choroby skóry przebiegające z gorączką.  Do chwili obecnej przeprowadzono niewiele badań dotyczących chorób skóry, którym towarzyszy gorączka. W analizie Hochedeza i wsp. opisano 62 przypadki podróżnych, u których choroba gorączkowa przebiegała z wykwitami skórnymi. W 63% była to wysypka plamista, w 27% grudkowo-plamista; u 13% pacjentów zaobserwowano wysypkę na błonach śluzowych jamy ustnej. W 92% przypadków udalo się ustalić czynnik etiologiczny: najczęstszą przyczyną choroby były chikungunya (35%), denga (26%) oraz ATBF (10%). Badania Bottieu i wsp. wykazały, że gorączka z towarzyszącymi wykwitami skórnymi występowały u podróżnych w takich chorobach jak denga (wysypka) oraz riketsjozy (powiększone węzły chłonne, owrzodzenia skóry).

Choroby kosmopolityczne przebiegające z gorączką. Należy pamiętać, że istnieje cały szereg chorób występujących pod każdą szerokością geograficzną, które mogą być przyczyną gorączki u osób powracających z zagranicznych podróży. Do takich jednostek chorobowych należą m. in. zakażenia układu oddechowego i moczowo-płciowego, toksoplazmoza, gruźlica, AIDS, które powinny zostać uwzględnione w diagnostyce różnicowej gorączek niewiadomego pochodzenia.

Różnicowanie malarii z innymi jednostkami chorobowymi

Najczęstszą przyczyną gorączki wśród osób podróżujących do rejonów charakteryzujących się uciążliwymi warunkami środowiskowymi są malaria, dur brzuszny oraz denga. Wyżej wymienione jednostki chorobowe charakteryzują się niespecyficznymi i często podobnymi do siebie objawami, stąd mogą pojawić się trudności w prawidłowym ich rozpoznaniu.   Problemy diagnostyczne najlepiej obrazuje fakt, iż początkowo Woodward (z powodu braku wiarygodnych metod różnicowania) połączył malarię oraz dur brzuszny w kliniczną jednostkę o angielskiej nazwie typhomalaria. Jednym z pierwszych badaczy, któremu udało się zróżnicować malarię z durem brzusznym był Osler. Według Oslera typowy obraz kliniczny malarii obejmuje napad malaryczny (pojawiające się w początkowej fazie dreszcze, następnie napad gorączki, a w fazie końcowej poty), dla którego typowa jest cykliczność występowania. Z kolei typowe objawy kliniczne duru brzusznego to bradykardia i gorączka, która narasta stopniowo przez okres jednego tygodnia od momentu jej wystąpienia. Nie ma natomiast pewności, co do zmian dotyczących określonych parametrów laboratoryjnych zachodzących w czasie. Wiadomo, że w przypadku dengi leukopenia pojawia się dosyć wcześnie, nie ma jednak zgodności, co do tego, kiedy występuje małopłytkowość. Przedstawione poniżej wyniki badań służą określeniu konkretnych parametrów klinicznych i laboratoryjnych, pozwalających wiarygodnie rozróżnić ww. jednostki chorobowe. Według Coopera i wsp., wysypka najczęściej występuje w przebiegu dengi (zwykle pod postacią rozsianych blednących wykwitów skórnych), w przypadku duru brzusznego zmiany skórne mają najczęściej postać różowej wysypki, a w przypadku malarii nie są spotykane. Organomegalia jest typowym objawem malarii, może również występować w przypadku duru brzusznego, ale nie w przypadku dengi. U pacjentów chorujących na dengę charakterystyczna jest leukopenia przy prawidlowym poziomie CRP (należy jednak pamiętać, że podwyższony poziom CRP nie jest podstawą do wykluczenia dengi). U niemal 1/3 pacjentów, u których rozpoznano dengę badania laboratoryjne wykazały prawidłowy poziom CRP, a jednocześnie leukopenię oraz małopłytkowość, inaczej niż w przypadku osób chorujących na malarię lub dur brzuszny. Małopłytkowość (PLT <100 x 109/L) stwierdzono w 1/3 przypadków dengi i 1/2 przypadków malarii. U chorych na malarię w badaniach laboratoryjnych charakterystyczna jest kombinacja określonych parametrów, tj. małopłytkowość, leukopenia oraz podwyższone stężenie CRP, LDH oraz bilirubiny.  Ponadto stwierdzono, że w przypadku duru brzusznego typowym objawem jest podwyższone ALT. Według Bottieu i wsp., w przypadku pacjentów z gorączką niewiadomego pochodzenia postępowanie diagnostyczne powinno być w pierwszej kolejności ukierunkowane na malarię. Typowe dla malarii objawy kliniczne obejmują splenomegalię, małopłytkowość, gorączkę bez objawów miejscowych i podwyższone stężenie bilirubiny.  Dopiero po wykluczeniu malarii postępowanie diagnostyczne może być ukierunkowane na inne jednostki chorobowe. Wysypka oraz owrzodzenia skóry zazwyczaj wskazują na riketsjozę, którą z kolei można wykluczyć, jeśli w badaniu laboratoryjnym stwierdzono leukocytozę. W przypadku dengi typowy obraz kliniczny obejmuje wysypkę skórną, małopłytkowość oraz leukopenię. Do eozynofilii dochodzi w przypadku ostrej schistosomatozy. Dolegliwości brzuszne, powiększona śledziona i podwyższony poziom enzymów wątrobowych wskazują na zakażenie durem brzusznym. Kutsuna i wsp. zaproponował algorytm diagnostyczny dla malarii, duru brzusznego i dengi, który łączy najbardziej charakterystyczne parametry badań laboratoryjnych z odwiedzanym rejonem świata: u osób podróżujących do Afryki najczęściej rozpoznaje się malarię; u podróżnych powracających z krajów leżących poza Afryką, u których CRP wynosi <10 mg/L prawdopodobne jest zakażenie dengą; z kolei pacjenci, którzy podróżowali do Azji Południowej, u których CRP wynosi >10 mg/L, a PLT >15/mm3 najprawdopodobniej chorują na dur brzuszny.

Postępowanie z pacjentem z gorączką niewiadomego pochodzenia

Według Wilsona i wsp., mimo że większość jednostek chorobowych ujawnia się w ciągu 30 dni po powrocie z podróży, istnieją jednak takie, których okres wylęgania może być znacznie dłuższy, np. malaria wywołana przez P. vivax, wirusowe zapalenie wątroby czy gruźlica. Ci sami badacze wykazali, że pacjenci, u których rozpoznano dengę na ogół konsultowali się z lekarzem w ciągu pierwszego tygodnia po powrocie z podróży; 65% pacjentów z malarią wywołaną przez P. falciparum i 27% pacjentów z malarią P. vivax szukało pomocy w placówkach służby zdrowia w trakcie pierwszych dwóch tygodni po powrocie. Jednakże wielu pacjentów konsultowało się z lekarzem po upływie znacznie dłuższego czasu (w ciągu 16 tygodni), w tym 45% pacjentów chorujących na malarię wywołaną przez P. vivax i 34% pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby (głównie WZW A). W grupie pacjentów, u których gorączka wystąpiła krótko po powrocie z podróży, w 41% przypadków przyczyną choroby były: malaria (w 92% przypadków spowodowana przez P. falciparum), denga, riketsjozy, ostra schistosomatoza oraz dur brzuszny.  

W trakcie zbierania wywiadu od pacjenta lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na destynacje jego ostatnich podróży, ponieważ niektóre patogeny występują endemicznie w określonych regionach świata, a nawet w częściach danego kraju, np. na obszarach wiejskich. Należy również dowiedzieć się czy pacjent miał kontakt z czynnikami ryzyka, czy chorował na choroby przenoszone drogą płciową, pokarmową lub choroby transmisyjne. Gorączka może być objawem różnych chorób, może również towarzyszyć obrażeniom ciała (ugryzienia, oparzenia). Trzeba pamiętać, że gorączka u podróżujących pacjentów wcale nie musi być związana z podróżą, lecz może być objawem powszechnie występujących chorób wywołanych przez patogeny kosmopolityczne, np. zakażenia układu moczowego czy stanów zapalnych górnych dróg oddechowych. Krótki okres wylęgania choroby (mniej niż 21 dni) wskazuje na dengę, chikungunya, malarię, dur brzuszny/paradury, cytomegalię, infekcje wywołane wirusem Epstein-Barr (EBV), mononukleozę, gorączkę Q, wirusowe gorączki krwotoczne lub riketsjozy, natomiast dłuższy okres inkubacji (ponad 21 dni) może świadczyć o zachorowaniu na malarię, gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby typu A, ropień pełzakowaty wątroby lub ostrą schistosomatozę. W jednym na trzy przypadki przyczyną stanów gorączkowych u podróżnych powracających z rejonów gorącej strefy klimatycznej jest malaria, dlatego też postępowanie diagnostyczne powinno być w pierwszej kolejności ukierunkowane na tę właśnie chorobę.